Блокаторы протонной помпы в лечении кислотозависимых

состояний  у хирургических больных

проф.Щеголев А.А., Аль-Сабунчи О.А.

Кафедра хирургии Московского факультета РГМУ

 

С тех пор, как в 1823 г. William Prout установил, что основным компонентом желудочного сока является соляная кислота, предлагались различные способы ее нейтрализации или подавления ее образования для лечения язвенной болезни и других гастроэнтерологических заболеваний. Вначале были разработаны антациды, в последующем – неселективные и селективные холинолитические препараты. В 1976г. впервые был применен первый блокатор Н₂-рецепторов гистамина циметидин, а James Black удостоен Нобелевской премии. Но Н₂-блокаторы, как и другие блокаторы кислотной продукции желудка (селективные и неселективные холинолитики, блокаторы G-рецепторов и кальциевого тока), блокируют лишь один из множества возможных механизмов кислотной секреции, в отличие от блокаторов протонной помпы (БПП), которые подавляют конечный этап[6]. Первым БПП был омепразол (в Швеции с 1987 г.), за ним последовал лансопразол (1992 г., Франция). В 1994 г. в Германии появился пантопразол. Последними в группе необратимых БПП является рабепразол.

Одним из наиболее важных открытий последних лет в гастроэнтерологической фармакологии явилось синтез эзомепразола (S-изомера омепразола), который стал доступен для широкого использования в клинической практике в начале третьего тысячелетия.

Известно, что молекула омепразола состоит из двух оптических изомеров R-омепразола и S-омепразола, причём в человеческом организме S-изомер является более стабильной субстанцией. Доказано, что молекула омепразола метаболизируется в печени цитохромом Р 450, при этом метаболизм S-изомера происходит на 30% медленнее чем метаболизм R-изомера(рис 1)[11]. Более высокая концентрация S-изомера в плазме крови, закономерным образом связана с эффективной ингибицией S-изомером желудочной кислотопродукции.

Первичные клинические испытания S-изомера омепразола (нексиум) показали более высокую его эффективность по сравнению с омепразолом при лечении кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и 12-перстной кишки [12, 26,43]

 

Показания к применению

 

Показания к назначению блокаторов протонной помпы  в хирургической клинике самым тесным образом связаны с их физиологическим эффектом:

1.   Подавление выделения желудочного сока.

2.   Лечение сильных кровотечений, вызванных язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

3.   Лечение сильных кровотечений, возникающих вследствие эрозивных и геморрагических гастритов.

4.   Профилактика послеоперационных кровотечений.

5.   Ведение больных в послеоперационном периоде после ушивание прободной язвы.

 

1.   Язвенные гастродуоденальные кровотечения

 

Применение блокаторов протонной помпы при таком осложнении ЯБЖ или ЯБДК, как кровотечение, приводит к значительному снижению частоты повторных желудочно-кишечных кровотечений, особенно если в процессе лечения была достигнута эрадикация ин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис1 Динамика концентраций омерпазола, R-омерпазола и  S-омерпазола в плазме крови после приема 15 мг каждого из вышеназванных препаратов. (Andersson T et al, 2000)

			Время (час)

 

 

фекции Н. pylori. O. Schaffalizky и соавт. [42] показали, что внутривенное введение омепразола в дозе 80 мг (8 мг/ч), а затем прием 20 мг per os с 3-го по 21-й день по сравнению с плацебо приводило к значительному сокращению (р=0,004), снижению продолжительности и интенсивности кровотечения, частоты переливаний крови(рис 2), уменьшению частоты оперативных вмешательств и дополнительных эндоскопических манипуляций. В исследовании Khuroo и соавт. [27] показана высокая эффективность внутривенного введения ланзопразола в дозе 30 мг/сут в течение 7 дней. У пациентов, у которых было полностью остановлено кровотечение, не наблюдалось рецидива. В последующем пациенты принимали лансопразол в дозе 30 мг ежедневно до рубцевания язвы. Пациентам, находящимся в критическом состоянии, омепразол и лансопразол можно вводить через интрагастральный зонд в инкапсулированном виде[15].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Средний объем перелитой крови (мл)

Рис 2 Снижение потребности в гемотрансфузиях при кровотечении из язвы желудка и двенадцатиперстной  кишки (Schaffalizky O. et al.)

Тактика лечения язвенных гастродуоденальных кровотечений представлена в виде следующей схемы (Затевахин И.И., Щеголев А.А.1994)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 1.1, 1.2,1.3 - показания к применению БПП

 

Критерии угрозы рецидива язвенного кровотечения:

 

Абсолютные критерии угрозы рецидива:

1.   Большая каллезная язва (размеры более 3 см для желудочной язвы и более 2 см. для дуоденальной язвы) как источник кровотечения.

2.      Гемоглобин ниже 50 г/л при поступлении больного в стационар.

 

                                                                                                          Таблица.1.

Относительные признаки угрозы рецидива и их балльные оценки

 

Показатель	Критерии	Баллы
Клиническая характеристика интенсивности кровотечения	Высокая интенсивность кровопотери или коллапс в анамнезе	1
Эндоскопическая характеристика гемостаза	Любое кровотечение, остановленное эндоскопически или наличие тромбированных сосудов в язве или язва, прикрытая сгустком крови(тромбом)	1   1     1
Эндоскопическая характеристика язвы	Диаметр более 1,3 см для язвы желудка или диаметр более 0,8 см для язвы двенадцатиперстной кишки	1     1

 

            Примечание 1. Рецидив кровотечения прогнозируется при наличии 2 или 3 баллов.

2.   Сроки действия прогноза – первые 10 суток от момента поступления больного в стационар.

Показания к назначению блокаторов протонной помпы:

1.   Как способ остановки продолжающегося кровотечения из язвы.

2.   Предоперационная подготовка больных с угрозой рецидива кровотечения.

3.   Профилактика развития повторного кровотечения из язвы у больных с угрозой рецидива геморрагии и высокой степенью операционного риска.

1.1.      Возможность остановки продолжающегося кровотечения из язвы

 

Медленное капельное (Forrest 1-В) венозное кровотечение из язвы удается остановить у значительного числа пациентов с помощью внутривенного введения омепразола в дозе 80мг (8мг\час)[26,27,30].

Струйное артериальное кровотечение из язвы (Forrest 1-А) как правило не поддается эффективной остановке при использовании как блокаторов протонной помпы, так и любых других антисекреторных препаратов. Такие пациенты должны быть оперированы[27,28,30].

Рассматривание терапией блокаторов протонной помпы в качестве метода остановки продолжающегося кровотечения из язвы, альтернативного эндоскопическому гемостазу и хирургической остановке кровотечения является преждевременным и требует дополнительного набора материала. По-видимому, целесообразно использовать эти препараты у пациентов, которым в силу каких-либо причин невозможно провести эндоскопическую остановку кровотечения, а тяжесть их состояния, обусловленная в первую очередь сопутствующей и возрастной патологией, делает риск оперативного вмешательства чрезвычайно высоким[2].

 

            Классификация язвенных гастродуоденальных кровотечений по Forrest (J.Forrest, 1987):

            F-I-А   -     струйное (артериальное) кровотечение из язвы

            F-I-В   -     капельное (венозное) кровотечение из язвы

F-II-А  -     тромбированные сосуды в дне язвы

F-II-В  -     сгусток крови, закрывающий язву

F-II-С  -     язва без признаков кровотечения

F-III   -      источников кровотечения не обнаружено

 

1.2.      Предоперационная подготовка больных

 

В рамках хирургической тактики лечения больных язвенными гастродуоденальными кровотечениями часть пациентов подлежит срочным оперативным вмешательствам в связи с высокой угрозой рецидива язвенного кровотечения[10]. Короткая предоперационная подготовка этих больных проводится, как правило, в течение 12-24 часов, и направлена на нормализацию волемических показателей (переливание растворов кристаллоидов, препаратов крови), коррекцию сопутствующих нарушений, подготовку кишечника (сифонная клизма) и рациональную антибиотикопрофилактику.

Блокаторы протонной помпы имеют явные показания для лечения этой группы пациентов благодаря мощному подавлению желудочной секреции в качестве профилактики рецидива кровотечения в ходе предоперационной подготовки.

В рамках короткой предоперационной подготовки терапия блокаторами протонной помпы проводится в течение двух суток и продолжается в раннем послеоперационном периоде в рамках антихеликобактерной терапии. Последнее является дополнительной профилактикой "местных" послеоперационных повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки (острые эрозии, анастомозиты и гастриты культи желудка).

Рекомендуемая дозировка препаратов в рамках короткой предоперационной подготовки: омепразол 40мг в сутки либо лансопразол 60мг в сутки.

Наши собственные наблюдения опыт включают 26 пациентов, которым омепразол был включен в схему короткой предоперационной подготовки. Рецидива кровотечения в предоперационном периоде не было зарегистрировано ни у одного пациента. 

Определенные перспективы в лечении этой категории больных может быть связано с использованием S-изомера омепразола, что требует проведения клинических исследований.

1.3.      Профилактика рецидива язвенного кровотечения

 

Понятно, что пациенты с высоким риском развития повторного кровотечения из язвы должны подвергаться срочному хирургическому вмешательству, цель которого выполнить операцию до развития рецидива геморрагии, то есть в более благоприятных условиях, после полноценной и быстрой предоперационной подготовки.

Что делать в том случае, если такой пациент пожилого и старческого возраста с тяжелой сопутствующей патологией, в связи, с чем риск оперативного вмешательства крайне высокий?

 Проводимое в таких случаях консервативное лечение должно рассматриваться как вынужденная мера; тем не менее, введение в лечебную программу таких больных блокаторов протонной помпы в рамках антихеликобактерного лечения по стандартной схеме позволяет избежать развития рецидива кровотечения у более чем 80% пациентов[1,7,10,13,21,22,25,32].

Рекомендуемая схема «квадротерапии»:

Омез - 40мг 2 раза в день

Де-нол - 120мг 4 раза в день

Тетрациклин - 500мг 4 раза в день

Метронидазол - 500мг 4 раза в день

Приводим результаты лечения 90 пациентов с кровотечением язвенного генеза причем 25 пациентов имели высокую степень угрозы рецидива кровотечения, однако они не были оперированы по тяжести общего состояния либо в связи с отказом от оперативного вмешательства. Рецидив кровотечения в группе больных без угрозы рецидива отмечен у одного пациента (1,53%) (рис 3), а в группе больных у которых консервативное лечение проводилось вынужденно, составил 20%; при этом общая летальность составила 12%(рис4)

Одним из наиболее перспективных направлений в улучшении результатов лечения данной категории больных является попытки применения эзомепразола в качетсве блокатора секреции в комплексе консервативных мероприятий. 

 

 

 

Рис.3. Рецидив кровотечения в группе больных без угрозы рецидива кровотечения (Аль-Сабунчи О.А., 1998).

2.   Кровотечение из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки

            Подавляющее большинство пациентов с кровотечением из острых гастродуоденальных язв подлежат консервативному лечению. Хирургическое вмешательство считают показанным в случае безуспешности настойчивых попыток эндоскопической остановки рецидивирующего кровотечения и безуспешности консервативного лечения.

            Как правило, операции удается избежать, если в ходе консервативного лечения добиваются стойкого подавления кислотопродукции в желудке.

            Прием нестероидных противовоспалительных средств часто приводит к развитию гастропатии, а в последующем – к острой язве желудка или двенадцатиперстной кишки с возможным развитием кровотечения. Осложнения, связанные с применением различных ульцерогенных препаратов, могут быть предупреждены приемом блокаторов протнной помпы[17,18], блокаторов Н₂-рецепторов гистамина, цитопротективных препаратов. Доказано, что Н₂-блокаторы предупреждают развитие язвы двенадцатиперстной кишки, но не желудка; сукральфат также не предупреждает развитие острой язвы желудка, а данные в отношении язв двенадцатиперстной кишки спорны[6]. Только блокаторы протонной помпы предотвращают развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Применение их в этих случаях целесообразно проводить по стандартной методике, позволяющей быстро и надежно стабилизировать значения рН в интервале, превышающем 5,5[20,31].

 

 

Рис. 4. Рецидив кровотечения и общая летальность в группе больных с высокой угрозой рецидива кровотечения (Аль-Сабунчи О.А, 1998).

 

Таблица.2.

Динамика желудочной кислотопродукции у пациентов с кровотечениями из острых язв на фоне введения омепразола.

Показатели желудочной кислотопродукции (дебит/час) HCL	БП общей HCL ммоль/час	БП свободной HCL ммоль/час	рН
До лечения	5,1 + 0,15	3,8+ 0,14	1,3 +0,15
1 сутки лечения	0,7 +0,13х	0	6,1 +0,12х
5 сутки лечения	0,12 +0,03х	0	6,5 +0,05х

х- достоверность различий в сравнении с показателями до начала лечения

(р< 0,05).

Рекомендуемая дозировка препаратов: омепразол - 40мг в сутки и лансопразол - 60 мг в сутки.

Наш опыт включает лечение 64 пациентов с острыми язвами желудка либо двенадцатиперстной кишки, осложненными кровотечением. За счет эффективного подавления кислотопродукции желудка рецидивов кровотечения в данной группе не было, а к 15-м суткам язвы эпителизировались у 93% больных.

Новым шагом в лечении больных с острыми язвами желудка и 12-пертной кишки осложненных кровотечением может стать применение эзомепразола в комплексе консервативных мероприятий, позволяющего быстро и эффективно подвить выработку соляной кислоты. 

 

3.   Профилактика острых эрозивных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде

 

            Течение раннего послеоперационного периода осложняется развитием острого гастродуоденального кровотечения у 15-17% пациентов, находящихся в критическом состоянии. В первую очередь это осложнение развивается у больных, перенесших обширные травматические вмешательства по поводу распространенного перитонита, кишечной непроходимости, панкреонекроза, механической желтухи, а также после операций на «открытом» сердце.

            Основным источником кровотечения, выявляемым при экстренной ЭГДС, в этих случаях являются острые язвы и эрозии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

            Понятно, что с целью профилактики развития этих кислотозависимых состояний целесообразно использовать антисекреторные препараты. Превентивное применение блокаторов протонной помпы достоверно снижает частоту развития таких кровотечений.

            Схема назначения блокаторов протонной помпы в этих случаях включает внутривенное капельное введение 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы, либо внутривенное капельное введение 45,1 мг пантопразола натрия (соответствует 40 мг пантопразола) в изотоническом растворе хлорида натрия; возможен также и пероральный прием препаратов (ланзап по 30мг 2 раза в сутки)[14,16].

            Наш опыт применения омепразола у данной категории больных включает 79 пациентов, с высоким риском развития в раннем послеоперационном периоде стресс повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, осложненных кровотечением. Кровотечения из острых язв и эрозии в раннем послеоперационном периоде отмечены всего у 8% пациентов[3]. Возможно, что улучшение результатов лечения данной категории больных связано с внедрением в широкую практику S-изомера омепразола.

 

4.   Эрадикационная терапия после операции ушивания прободной язвы

            Основной недостаток этой операции связан с тем, что ушивание перфоративной язвы, к сожалению, не затрагивает ни один из известных патогенетических механизмов язвообразования, вследствие чего у 50-80% пациентов при отсутствии поддерживающей терапии в различные сроки после вмешательства неизбежно наступает рецидив заболевания [8].

С другой стороны, непосредственные и отдаленные результаты радикальных оперативных вмешательств свидетельствуют о том, что у 15-30% пациентов развиваются в той или иной степени выраженности различные пострезекционные и постваготомические нарушения ( в том числе и рецидив хронической язвы), нередко протекающие тяжелее, чем сама язвенная болезнь и  приводящие к стойкой инвалидизации в 9-17% случаев [1,8].

В этой связи особый интерес представляют сообщения, свидетельствующие о возможной связи возникновения многих послеоперационных осложнений с наличием Нр-инфекции. Установлено, что Нр-инфекция выявляется у 93% больных с рецидивом язвы после селективной проксимальной ваготомии, у 50% больных - после стволовой ваготомии с дренирующей операцией,у 47% больных - после резекции желудка по методу Бильрот-II и у 22% больных - после резекции желудка по методу Бильрот-I [1,8].

Мы применили блокаторы протонной помпы у 28 больных, которым в раннем послеоперационном периоде проводилось эрадикационное лечение по схеме «квадротерапии»: омез - 40мг/сутки в течение 14 дней, де-нол - 480мг/сутки в течение 10 дней, метронидазол - 2г./сутки в течение 10 дней и тетрациклин - 2г/сутки в течение 10 дней.

При дистанционном наблюдении к концу второго года исследования рецидивы язвообразования отмечены всего у 8% больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у 17% пациентов с язвенной болезнью желудка(рис 5).

 

 

Рис.5. Количество рецидивов язвообразования у больных в обеих группах наблюдения, выявленных через 2 года после операции.

Таким образом, анализируя  полученные  результаты, необходимо отметить высокую эффективность применения блокаторов протонной помпы в составе так называемой (ранней  квадротерапии), в улучшении как ближайших, так и отдаленных результатов лечения больных, перенесших паллиативное с точки зрения патогенеза язвообразования, хирургическое вмешательство, - ушивание прободной язвы. Другим важным моментом в улучшение результатов лечения данной категории больных могло бы служить включения в схему консервативного лечения эзомепразола - как наиболее эффективного препарата подавляющего желудочную кислотопродукцию.

 

Выводы

Основными показаниями к назначению блокаторов протонной помпы в хирургической гастроэнтерологии являются:

•  Лечение язвенных гастродуоденальных кровотечений.
•  Профилактика послеоперационных кровотечений, после различных хирургических вмешательств.
• Лечение больных в послеоперационном периоде после ушивания прободной язвы.

Применение блокаторов протонной помпы по данным показаниям позволяет существенно увеличить возможности комплексного лечения больных с указанными тяжелыми патологиями.

•  Введение блокаторов протонной помпы в схему лечения больных с острыми гастродуоденальными кровотечениями язвенного генеза увеличивает надежность консервативного и эндоскопического способов гемостаза, служит мерой профилактики рецидива кровотечения.
• Введение блокаторов протонной помпы в схему лечения больных, перенесших операцию ушивания прободной язвы позволяет в течение двух лет после операции избежать рецидива язвообразования у большинства пациентов.

Литература

1.   Аль-Сабунчи О.А. Антихеликобактерное лечение язвенных гастродуоденальных кровотечений// дисс. к.м.н.- М. 1998, с.121.

2.   Гринберг А.А., Затевахин И.И., Щеголев А.А. Хирургическая тактика при язвенных гастродуоденальных кровотечениях.// Москва, Принтэкспресс,1996. с. 149.

3.   Затевахин И.И., Щеголев А.А., Титков Б.Е. Новые технологии в лечении язвенных гастродуоденальных кровотечений// С.П., издательство «Курсв» 2001, 168с. 

4.   Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии.// Русский медицинский журнал. 2001, том 3, №1

5.   Лапина Т.Л. Гиперацидные состояния: принципы лечения.// Consilium medicum 2001, том 3, 6, с.251-55

6.   Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в гастрэнтерологии.// Русский Медицинский Журнал. 1998, т.6, №19

7.   Старостин Б.Д. Критерии выбора антигеликобактерного режима при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori.// Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1997,7,54.

8.   Шагинян А.К. Отдаленные результаты операции ушивания перфоративной язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у Нр-инфицированных больных.// дисс. к.м.н. М. 2000, с-113. 

9.   Шептулин А.А.  Париет-новый блокатор протонного насоса // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000, №3. - с.12-16.

10. Щеголев А.А. Обоснование принципов хирургического лечения язвенных гастродуоденальных кровотечений//. Дисс. Д.м.н. М. 1993.

11.    Andersson T, Bredberg E, Sunzel M, et al Pharmacokinetics (PK) and effect on pentagastrin stimulated peak acid output of omeprazole and its two optical isomers S-omeprazole /esomeprazole (E) and R-omaprazole . Gastroenterology 2000; 118 (suppl 2): A1210

12.    Andersson T Single –isomer drugs true therapeutic advances. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 279-285.

13.    Annibale B, D’Ambra G, Luzzil et al. Does Pretreatment with Omeprazole Decrease the Chance of Eradication of Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Patients? // Am. J. Gastroenterol. 1997;92(5):р790–4.

14.     Axon AT. and Moayyedi P.  Eradication of Helicobacter pylori: omeprazole in combination with antibiotics. //Scand. J. Gastroenterol. 1996;215:р82-89.

15.     Balaban DH, Duckworth CW. & Peura DA. Nasogastric Omeprazole: Effects on Gastric pH in Critically ill Patients. // Am. J. Gastroenterol. 1997;92(l):р79–83.

16.    Bateman DN. Proton-pump inhibitors: three of a kind. // Lancet 1997;349: р1637–38.

17.     Bazzoli F. Italian Omeprazole Triple Therapy- A 1-Week Regimen. // Scand. J. Gastroenterol. 1996:р31:118.

18.     Ekstrom P. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. // A Nordic multicentre study. Scand. J. Gastroenterol. 1996;31(8):р753–8.

19.     European Helicobacter pylori Study Group. The Maastricht Consensus Report, 12-13 September 1996.

20.     FIorent T. & Forestier S. Twenty-four-hour monitoring of intragastric acidity: comparision between lansoprazole 30 mg and pantoprazole 40mg. // European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1997;9:р195–200.

21.     Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders. // Drugs 1996; 51(3):р460-482

22.     Gupta VK, Dhar A, Srinivasan S et al. Eradication of H.pylori in a Developing Country: Comparision of Lansoprazole Versus Omeprazole with Norfloxacin, in Dual- Therapy Study. // Am. J. Gastroenterol. 1997;92(7): р.1140–47.

23.     Holstege A, Kees F, Lock G et al. Increase of Roxithromycin Concentrations in Gastric Mucosa by Proton Pump Inhibitors. // Gut 1997;41:р205–739.

24.     Huber R, Hartmann M, Bliesath H et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996; 34:р7–16.

25.    Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cell histology in the gastric corpus and antrum in 243 patients taking rabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year // World Congress of Gastroenterology, 1998, Vienna. Abstract р111.

26.     Johnson DA: Review of esomeprazole in the treatment of acid disorders Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 253-264

27.    Kato S, Takeyama J, Ebina К & Naganuma H. Omeprazole-based Dual and Triple Regimens for Helicobacter pylori Eradication in Children.// Pediatrics 1997;3:р124–25.

28.     Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G et al. A Comparision of Omeprazole and Placebo for Bleeding Peptic Ulcer.// N. Engl. J. Med. 1997;336(15):р1054–58.

29.     Kung NNS, Sung JJY, Yuen N.F et al.Anti - Helicobacter Pylori Treatment in Bleeding Ulcers: Randomized Controlled Trial Comparing 2-day Versus 7-day Bismuth Quadruple Therapy.// Am. J. Gastroenterol. 1997;92(3): р438–41.

30.     Labenz J, Peitz V, Leusing С et al. Efficacy of primed infusions with high dose ramitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomised controlled study.// Gut 1997; 40(1):р36–41.

31.     Langtry HD. Wilde M.I. Lansoprasole: An Update of its Pharmacological Properties and Clinical Efficacy in the Management of Acid-Related Disorders.// Drugs 1997;54(3):р473-500.

32.     Lazzaroni M, Bargiggia S, Porro GB. Triple Therapy with Ranitidine or Lansoprazole in the Treatment of Helicobacter pylori-Associated Duodenal Ulcer.// Am. J. Gastoenterol. 1997;92(4):р649-652.

33.    Lueth S. Four day triple therapy with rabeprazole, amoxycilllin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease - A pilot study // 8. United European Gastroenterology Week, Brussels, 2000. - Abstract р394.

34.     McTavish D, Buckley MMT. & Heel RC. Omeprazole An Updated Review of its Pharmacology and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders.// Drugs 1991;42(l):р138-170.

35.    Mee AS, Rowley JL & The Lansoprazole clinical research group.// Aliment. ‘ Pharmacol. Ther. 1996;10:р757–63.

36.     Mentis A., Rokkas T. MICs of Rabeprazole, a recently developed proton pump inhibitor, and omeprazole, against Helicobacter pylori // Ibid. - Abstract р409.

37.    Pantoflickova D., Darta G., Jornod P., Blum A.L. Antisecretory actovity of PPIs // Ibid. - Abstract р54.

38.    Meeuwisse EJM, Groen FC, Dees A. Letargy with omeprazole.// BMJ 1997; 314:р481.

39.     Mohiuddin MA, Pursnani KG, Katzka DA et al. Effective Gastric Acid Supression After Oral Administration of Enteric-Coated Omeprazole Granules.// Dig Dis Sci 1997;42(4):р715–9.

40.     Omura N, Kashiwagi H, Aoki T et al. Effects of pirenzepine on gastric endocrine secretory kinetics under long-term administration of lansoprazole.// Gut 1997;41:A94(P060).

41.     Rasmussen L, Qvist N, Oster-Jorgensen E et al. A Double-Blind Placebo-Controlled Study on the Effects of Omeprazole on Gut Hormone Secretion and Gastric Emptying Rate. // Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(9):р900–5.

42.     Schaffalitzky OB, De Muckadell, Havelund T et al. Effect of Omeprazole on the Outcome of Endoscopically Treated Bleeding Peptic Ulcers. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Multicentre Study. // Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(4):р320–7.

43.     Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G et al Esomeprazole A review of its use in the management of acid related disorders. Drugs 2002; 62: 1503-1538. 

44.     Sharma VK, Heinzelmann EJ, Steinberg EN et al. Nonencapsulated, Intact Omeprazole Granules Effectively Suppress Ingastric Acidity when Administered via a Gastrostomy. // Am. J. Gastroenterol. 1997;92(5):р846–51.

45.    Tari A, Hamada M, Kamiyasu T et al. Effect of Enprostil on Omeprazole-induced Hypergastrinemia and Inhibition of Gastric Acid Secretion in Peptic Ulcer Patients. // Dig Dis Sci 1997;42(8):р1741–46.

46.     Thorens J. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomised double blind study. //Gut 1996;39(l):р54-59.

47.    Williams M, Sercombe J, Pounder RE. Comparision of effects of rabeprazole and omeprazole on 24-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration in healthy subjects.// Gut 1997;41:96(P070).

48.    Umshidani T, Muto Y, Nagao T et al. ME – 3407, a new antiulcer agent, inhibits acid secretion by interfering with redistrubution of H ⁺ - K ⁺ - ATFase.// Am. J. Physiol 1997;272(5), part 1:р1122–34.